运动能达到的健身效果，一颗药丸就能搞定？

科学家正在尝试通过药物达到无需运动就能保持身体健康的效果。

在美国圣地亚哥，索尔克（Salk）生物研究所的灰色塔楼完全浸没在海上的雾气中。朴素的大理石中央庭院寂静又荒芜，南面的草地是一片常用于太极和瑜伽课的静谧之所，看上去同样毫无生机。不过，透过混凝土墙壁上的通风口，能闻到一丝氨臭味。这种气味的来源，是实验室中的 2000 多笼啮齿动物。在一间办公室里，生物学家罗恩·埃文斯（Ron Evans）向我介绍了两种试验样本：“沙发土豆鼠”和“兰斯·阿姆斯特朗鼠”（注：阿姆斯特朗曾因环法自行车赛七连冠被视作美国英雄，他与这些小鼠还有一个相似点：他们都服用了最前沿的药物）。

沙发土豆鼠在试验中代表着着典型的美国大众形象。它们每天的运动仅限于偶尔朝着装满标准“西式饮食”的碗晃悠几步，这种“西式饮食”几乎都是由脂肪和糖类组成，据说吃起来和曲奇泥一个味道。这些小鼠呈现出一副嗜睡的颓态，靠着新鲜柔软的垫料，稀疏且油腻的毛发下的脂肪团清晰可见。阿姆斯特朗鼠的饲养环境和沙发土豆鼠别无二致，尽管吃的不好也缺乏运动，却苗条紧致。当它在笼子里嗅来嗅去的时候，眼睛和皮毛闪闪发亮。埃文斯说，它健康外形和年轻活力的秘密就在于每天服用 GW501516，这是一种不需要运动就能达到健身效果的药物。

位于圣地亚哥的索尔克生物研究所

毕竟，对多数人来说，运动本身并不舒适。我和埃文斯坐下来聊天。埃文斯看上去有 60 多岁，身穿着条纹 polo 衫，显得干净整洁。2007 年，埃文斯开始用这种通常被称作 516 的药物来做试验，希望能从中发现调控人类代谢的基因如何开启和关闭的线索，这也是他整个科研生涯想探究清楚的问题。

埃文斯告诉我，小鼠喜欢跑步，当他在鼠笼里安放运动转轮时，它们一个晚上就能跑几英里。荷兰莱顿大学的科学家几年前的一项研究表明，夜间运动并不只是在排解实验室生活的压力。他们在城市公园安静的角落里放置了一个运动转轮，一旦有小鼠使用，就将触发用于监控的夜视摄像机。结果表明，野生小鼠几乎就没让转轮停下来。尽管它们每天在觅食、求偶、躲避天敌时都进行了大量运动，但小鼠仍然会主动选择奔跑，它们在转轮上一次最多能跑 18 分钟，并且随后会返回重复这个过程。

不过，阿姆斯特朗鼠的例子已经很清楚了，有时候单单靠运动是不够的。当埃文斯开始给那些经常玩转轮的实验鼠吃 516 药物时，他发现服用药物 4 周后，从跑步距离和时长来看，老鼠的耐力提升了 75% 之多。同时，它们的腰围和体脂率下降、胰岛素耐受程度下降，肌肉构成比率向“慢肌纤维”转换，这种肌肉纤维不易疲劳、能燃烧脂肪，在长跑运动员体内占主导地位。埃文斯把最初的实验结果发表在 2008 年的《细胞》杂志上。今年，他表示如果让那些吃“曲奇泥”的小鼠去运动，那些服用 516 八周的小鼠比不服药的同伴能多跑将近一个半小时。他说：“我们可以用药物取代运动。”

夭折的 516 试验

这个药物通过模拟长期运动对特定基因——PPAR-δ的影响，从而发挥作用。像所有基因一样，PPAR-δ通过化学物质传达指令。这种基于蛋白质的信号，可以告诉细胞做什么、以什么为能源、清除哪种废物等等。516 结合在这个基因的受体上，改变受体结构，从而改变了基因传达信息。而改变的结果，是放大了代谢和燃烧脂肪的信号，同时抑制糖的代谢和燃烧。埃文斯的用药组小鼠更能跑，一部分原因是，它们的肌肉接到信号要燃烧脂肪、保留碳水化合物，这意味着它们在运动时“撞墙”，也就是肌肉因肌糖原耗尽而疼痛的时间得以延后。

药物 516 通过数十种途径引起了人体生化指标的改变，这些改变通常出现在马拉松训练中，对健康有实实在在的有利影响。埃文斯称这种化合物为“训练药丸”。但即便埃文斯了解 516 的细微作用机制，他并不知道在自然的运动中，是什么分子诱发了这种改变。的确，摆在每个想要研发运动替代药物的人面前最重大的挑战之一，就是物理运动引发的生理过程仍然是未知的。我们知道在公园里跑一小圈有许多好处，但科学家很难解释运动是怎样带来好处的。

化合物 516 是由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）实验室于上世纪 90 年代末研制的。生物化学家蒂姆·威尔森（Tim Willson）首先发现了这种药物，当时他负责的研究小组致力于寻找能结合 PPAR-δ受体的物质。在此之前，人们发现与类似基因受体结合的化合物，能有效地治疗糖尿病，这为 516 的发现奠定了基础。威尔森的团队检测了化合物 516，一开始是在试管，后来又在肥胖的中年猴子身上做实验，结果很令人振奋。近期他告诉我：“我们发现好胆固醇的含量有惊人提升，坏胆固醇则有同样幅度的下降。”他还提到 516 也能降低胰岛素和甘油三酯水平。综合这些功效，516 似乎有望治疗众所周知的“代谢综合征”了。代谢综合征包括一系列症状，包括肥胖、高血压以及高血糖，也是心脏病和糖尿病的先兆。据估计，在美国，超过三分之一的成年人患有代谢综合征，这也使 516 的潜在利润颇为丰厚。葛兰素史克将这个药物一直做到了 II 期临床试验，证实了药物在没有任何副作用的情况下，成功降低了胆固醇水平。

但是，2007 年，葛兰素史克决定暂停 516 的试验。当时公司正要开展大规模且昂贵的 III 期临床试验，试验已获 FDA 批准，就在这时长期用药的毒性测试结果出来了。比起没有用药的同伴，大剂量用药超过 2 年（相当于实验鼠的一生）的实验鼠中，患癌的比例更高。肿瘤的范围遍布全身，从舌头到睾丸。这样的结果不可避免地让葛兰素史克决定停止试验。如果大剂量用药可能增加老年小鼠的患癌风险，想要确证低剂量用药在人体不会出现类似结果的唯一办法，只能是进行一项长达 70 年的临床试验。没有这个证据，FDA 很可能会认定，该药的潜在风险比高胆固醇的实际危害更严重。